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苏州大学刘庄课题组Advanced Materials最新综述:新兴的纳米技术

2019-06-21 13:20编辑:admin人气:


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  原题目:姑苏大学刘庄课题组Advanced Materials最新综述:新兴的纳米手艺和用于癌症放射医治的先辈材料

  癌症仍然是全世界人类灭亡的次要缘由之一。虽然近年来癌症生物学,肿瘤学,外科手艺取得了庞大前进,同时外部放射医治(EBRT)和内部放射性同位素医治(RIT)在内的放射医治(RT)已普遍用于临床癌症医治。然而,RT期间凡是需要高剂量的电离辐射,这导致与肿瘤相邻的一般组织的严峻毁伤。同时,RT功能遭到分歧机制的限制。跟着纳米手艺的成长,人们对利用纳米医学策略来加强肿瘤的辐射反映有很大的乐趣。接收辐射线的纳米材料可用作放射敏化剂在肿瘤内堆积辐射能量并推进医治功能。纳米载体可以或许将医治性放射性同位素输送到内部RIT的肿瘤或协同组合化学放疗的化学医治药物,通过各类纳米医学方式进行调理肿瘤微情况,降服与缺氧相关的耐辐射性。比来,姑苏大学刘庄课题组在Advanced Materials上颁发了最新综述:Emerging Nanotechnology and Advanced Materials for Cancer Radiation Therapy。总结了纳米医学在RT癌医治中的使用,并出格关心了癌症RT先辈材料的最新进展。

  1 纳米材料作为放射敏化剂用于放射医治

  在癌症RT中,高Z材料是诱导辐射剂量的加强效应纳米材料,例如,贵金属纳米颗粒已显示出提高RT功能的能力,由于它们能将离子化能量集中在肿瘤中。迄今为止,已有很多种纳米颗粒被用作放射增敏剂来加强放射医治。

  图1 X射线与高Z元素材料纳米粒子的彼此感化

  1.1 高Z元素放射敏化的机理

  物体被X射线映照时,可能会发生各类物理过程,包罗瑞利散射,光电效应,康普顿散射等。在瑞利散射(弹性)中,X射线光子具有可忽略能量的整个原子转移并堆积在组织中,因而瑞利散射对医治没有任何好处。对于光电效应,在入射光子(X射线)的激发下,电子能够从原子的内壳喷射到必然距离(数百μm),并对附近的组织形成损害。光电效应与(Z/E)3正相关,此中E是入射X射线的能量,Z是物质的原子序数。因为喷射的光电子,原子中构成的空位将被来自较高轨道的电子填充。原子轨道中的电子重排将释放作为荧光光子或俄歇电子的过量能量,后者通过更短的距离(凡是≈10nm)可以或许在局部区域发生高电离效应。因而,操纵俄歇效应,退出的原子必需足够接近方针分子。而对于康普顿散射(非弹性彼此感化),入射的X射线光子的部门能量转移到电子,然后以必然的角度从原子喷射,答应残剩较低能量的X射线的散射通过。操纵上述物理过程,纳米颗粒或含有高Z元素的分子已被普遍摸索为放射增敏剂,以将辐射能量集中在肿瘤内,从而加强RT惹起的肿瘤损害。

  1.2 金纳米颗粒

  金(Z=79)基纳米粒子因其具有高惰性,优良的生物相容性,易于化学润色,与含有碘的小分子比拟具有较高的输送效率已被普遍用于放射敏化,人们也以切确节制的体例合成了具有分歧尺寸和外形的Au纳米布局,摸索金纳米颗粒放射增感效应。在晚期的研究中,Sanche等对Au纳米粒子对DNA毁伤的放射增敏感化进行了次要研究,发此刻Au纳米粒子具有的环境下,X射线映照会惹起质粒DNA的突变添加。Au纳米颗粒的放射增敏感化与纳米颗粒尺寸,概况涂层和位置相关。Au纳米颗粒在癌细胞中的这种添加的平均分布导致辐射诱导的细胞毁伤添加3倍。有报道指出,金纳米颗粒的概况涂层也可能在其放射敏化能力中起必然的感化,虽然切确的物理机理可能需要进一步的澄清。

  图2 Au纳米颗粒的尺寸依赖性放射敏化

  (a)具有七种分歧尺寸的Au纳米颗粒的TEM图像;

  (b)具有分歧尺寸(上)和底部的Au纳米颗粒的代表性CT对比幻影图像;

  (c)各类映照剂量下,用分歧大小的Au纳米颗粒和甘氨酸咪纳;

  (d)模仿粒径的总发射光子注量和衰减加强比。

  图3 Au纳米簇用于无线电敏化

  (a)显示Au纳米微球的布局示企图;

  (b)打针后24小时和23天,Au纳米团簇在小鼠中的生物分布;

  (c)小鼠的肿瘤发展曲线表白,Au纳米簇能够无效地添加电离辐射下肿瘤的放射医治反映。

  1.3 稀土纳米颗粒

  Z值范畴从57到71之间,氧化钆纳米颗粒和稀土上转换纳米颗粒,稀土元素也被用于提高RT的功能。因为钆是高的元素(Z=64)和Gd-螯合物曾经普遍用作临床中的MR造影剂,毒性降低和快速消弭。同时通过磁共振(MR),CT和上转换发光成像在体内轻松追踪。研究基于Gd的纳米颗粒作为潜在的放射敏化剂。

  图4 含Gd纳米颗粒作为放射增敏剂

  (a)显示Gd-DTPA / CaP夹杂胶束用于钆中子捕捉医治的方案;

  (c)赐与Gd-DTPA/CaP后皮下鼠结肠腺癌(C26)肿瘤发展曲线 其他类型含有高Z元素的纳米布局

  除了Au和稀土纳米颗粒之外,其他高Z元素的纳米颗粒如半导体颗粒,也可用于加强EBRT。例如,铋元素在所有非辐射元素中的原子序数最高(Z=83),其光接收系数高于Au,对于其在无线电敏化中的使用很是有益。研究者开辟了用聚乙烯基吡咯烷酮作为辐射敏化剂涂覆的Bi2Se3纳米板,其能够在腹膜内打针后堆集到肿瘤中,并无效抑止从137Cs发射的γ辐射下的肿瘤发展。图5 用于加强EBRT和光动力学医治的Hf-TCPP纳米级金属无机骨架

  (a)显示Hf-TCPP NMOFs合成的示企图以及TCPP用于光动力医治的光触发单线态氧生成过程以及用于加强放射医治的Hf的X射线吸光度;

  (c)分歧组的肿瘤发展曲线显示光动力医治与放疗在体内的无效连系;

  (d)打针后分歧时间点的健康小鼠中Hf-TCPP的生物分布,显示了Hf-TCPP从小鼠体内的无效断根。

  1.5 纳米颗粒与其他机制放射致敏感化

  除了利用含有高Z元素的纳米粒子进行放射增敏之外,还有其他类型的纳米粒子通过分歧的机制来加强RT。人们曾经研究了银纳米粒子作为放射增敏剂,这不只是因为其X射线吸光度诱导的光电或俄歇效应,Ag+离子的释放,氧化剂捕捉电子并添加细胞内的ROS发生。据报道,壳聚糖包覆的Ag三角形纳米颗粒对人非小细胞肺癌具有更好的放射增敏活性细胞,比PEG包覆Au纳米颗粒的细胞氧化铁纳米粒子具有高度的生物相容性,对健康组织具有可忽略的毒性,并普遍使用于磁共振(MR)成像,药物递送和磁疗热医治中。风趣的是,氧化铁纳米颗粒也显示出X射线诱导癌细胞的放射增敏感化,释放的Fe3+离子和氧化铁纳米颗粒的活性概况能够在X射线映照下具有很强的催化感化,在癌细胞内发生ROS,作为放射敏感剂提高RT的功能。此外,很多其他类型的无机纳米布局,如TiO2纳米粒子/纳米管和硅纳米粒子也曾经表示出放射增敏感化,通过添加光电效应加强X射线下的RT,癌细胞内ROS的过度发生或其他未知机制。2 纳米材料供给放射性同位素用于内部放射性同位素医治

  当放射医治同位素用于癌症RIT时,快速消弭和非特同性普遍分布到一般组织中是次要障碍,将导致功能降低并添加副感化的风险。越来越多的研究表白,利用纳米颗粒平台将放射性同位素选择性递送到肿瘤块中能够提高放射性同位素的生物利费用,并对一般组织的毒性最小化。此外,被选择癌症医治的特定放射性同位素时,招考虑放射性同位素的毒性,平安性,可用性,照顾者的拆卸能力,以至肿瘤的特征。

  2.1 医治放射性同位素和纳米载体

  用于放射医治的放射性同位素次要分为α,β和俄歇粒子发射体三种,α-particle发射体如锕-225(225Ac),astine-211(211At)和铋-213(213Bi)发射的具有更高线机能量转移和更短无效范畴的带正电荷的氦核(α粒子)可能会在肿瘤中堆积大量的放射线,并导致无效的肿瘤细胞灭亡。因而,α-发射体医治出格合用于医治小肿瘤或残留的微观肿瘤。然而,用于医治的α发射体的体内使用遭到放射性同位素供应不足和复杂方式的限制。β颗粒发射体是癌症医治中利用最普遍的放射性同位素。β粒子放射性同位素能够较低的线机能量转移和更长的辐射范畴(几毫米)释放电子,而且比α-粒子发射体发生更低的细胞毒性。因而,β粒子被认为是最适合于通过“交火效应”医治大体积肿瘤的药物。β-发射体放射性同位素的常见用处是碘-131(131I),钇-90(90Y),铼-188(188Re)和铜-64(64Cu)。然而,长范畴的β-粒子可能通过粉碎四周一般细胞而发生非特同性细胞毒性感化。诸如镓-67(67Ga),碘-123(123I)和碘-125(125I)的俄歇发射器具有比α发射体更短的范畴,因而能够在极短的距离上堆积更高的能量。当在细胞核中而不在细胞质中发生衰变时,螺旋发射体是最无效的。基于以上缘由,俄歇排放物曾经相对遭到限制。新兴的纳米载体供给了很大的机遇来提高向肿瘤递送医治性放射性同位素的效率。与免费的放射性同位素或放射性标识表记标帜的小分子比拟,纳米颗粒能够在粒子内加载更大剂量的放射性和多种放射性同位素。具有恰当尺寸和概况涂层的纳米颗粒将显示耽误的血液轮回时间,以通过EPR效应或通过肿瘤特同性靶向配体的额外协助来加强放射性同位素在肿瘤区域中的累积和保留。此外,某些类型的纳米颗粒的奇特固有性质能够供给额外的功能,例如加载化学医治药物,光热效应,高Z辐射敏化以及及时肿瘤成像的能力,以进一步提高功能或优化RIT的医治打算。

  2.2 无机和聚合物纳米材料作为放射性同位素载体

  形成球形囊泡的脂质体双层的脂质体已普遍用作很多分歧类型的成像或医治剂的递送载体。为了传送RIT,能够将分歧类型的放射性核素包封在脂质体中或用于肿瘤靶向递送的标识表记标帜。例如,Hrycushko等人通过间接输注186Re或188Re的脂质体,报道了一种具有β发射放射性同位素的近距离放射疗法,获得放射性标识表记标帜的脂质体以无效传送局部辐射。此外,脂质体曾经用于负载具有体外不变性的α发射放射性同位素,Sgouros等制备了225Ac用于负载胆固醇不变的聚乙二醇化脂质体,其脂质体中放射性的不变保留在30天内高达88%。

  2.3 无机纳米材料作为放射性同位素载体

  除了无机和聚合物纳米颗粒之外,近年来也研究了无机纳米颗粒在RIT中的使用。例如,介孔二氧化硅纳米粒子(MSN)近来曾经被几组提出,以具有作为无螯合剂的放射性标识表记标帜的一般底物的能力,将高放射性化学物质连系各类放射性同位素标识表记标帜的MSN的放射性同位素在淋凑趣成像中表示出优异的体内不变性和功能。因而,这些内在放射性标识表记标帜的二氧化硅纳米颗粒也可能具有RIT中的载体的潜力。当使用集中在肿瘤上的外部磁场时,静脉内施用放射性同位素的磁性纳米颗粒可能被吸引到肿瘤中,本色上导致对肿瘤的加强的医治结果并降低对一般器官的放射毒性。曾经用放射性同位素标识表记标帜了磁铁矿纳米颗粒的分歧涂层以实现该目标借助于磁场,标识表记标帜磁性纳米颗粒的放射性同位素在静脉给药后表示出加强的肿瘤接收和保留。虽然曾经普遍地证了然利用含有高Z元素的纳米粒子用于EBRT的敏化感化,可是使用这种加强RIT机制的关心较少。现实上,一些含有高Z元素的无机纳米载体不只能够作为放射性同位素的载体,还能够作为敏化剂接收由放射性同位素发生的电离辐射,通过“本身敏化”机制提高RIT的功能。图6 188Re-WS2-PEG,用于加强RIT

  (a)显示利用188Re的WS2纳米片和无螯合剂的放射性标识表记标帜的合成和润色的方案;

  (c)展现了188Re-WS2-PEG提出的机制,通过“自我敏化”效应协同加强内部RIT的方案;

  (d)NIR激光触发光热医治与188Re-WS2-PEG递送的RIT的体内组合。分歧处置跋文实小鼠的相对肿瘤体积。

  3 纳米材料化学放射医治化放疗曾经成为很多实体瘤尺度护理的主要构成部门,而且在改善癌症存活和疾病节制方面取得了成功。化疗期间,化疗药物的全身给药不只能够提高RT对原发肿瘤的局部疗效,并且可能有助于抑止远处转移性肿瘤的发展。此外,化学放疗可能更适合于某些不合适手术切除术的癌症,如非小细胞肺癌。然而,与零丁医治比拟,同时化疗放疗在改善肿瘤杀伤的同时可能具有光鲜明显高于毒性的风险。因而,强烈需要提高化学放疗的医治结果并降低毒性。

  3.1 化学放射医治聚合物纳米粒子

  人们摸索了将很多类型的聚合物或无机纳米颗粒作为药物递送系统,用于化学疗法和结合化疗放射医治。多柔比星的脂质体系体例剂是第一种被核准用于临床医治癌症的纳米颗粒。在小鼠异种挪动物中进行了与EBRT的同时脂质体多柔比星的研究,脂质体多柔比星比多柔比星在RT中加强抗肿瘤感化更无效。Brekken等人研究了脂质体多柔比星在鼠异种移植模子中诱导化学放疗的协同感化机制。发觉RT能够将脂质体多柔比星的肿瘤摄取量提高2到4倍,从而提高抗肿瘤结果。除了多柔比星外,顺铂已被普遍用作临床上的抗癌药物和放射性增敏剂以加强放射医治。据报道,顺铂可能导致细胞周期阻滞,DNA复制抑止,细胞凋亡以及因为高Z值的铂发生俄歇电子。顺铂的脂质体系体例剂被发觉具有改善的药物递送和对于体内医治癌症更大的放射增敏感化,而且与游离顺铂比拟显示出显著更低的毒性。图7 肿瘤RIT的热敏胶束

  (a)显示用于配合递送DOX和131I标识表记标帜的通明质酸131I-HA)的热敏胶束-水凝胶的构成用于原位化学放疗的示企图;

  (b)热敏胶束,热敏胶束/ DOX和I-HA @热敏胶束/DOX的溶胶和凝胶形态的光学图像;

  (c)用化疗和内部RIT医治的小鼠相对体积的肿瘤。

  3.2 化学放射医治的无机纳米粒子

  除了无机聚合物纳米颗粒之外,分歧类型的无机纳米颗粒也被用作载体用于化学放射医治。Au纳米颗粒显示出在X-射线辐射下显著加强的顺铂放射敏化能力,顺铂分子与Au纳米颗粒连系时,DNA双链断裂添加3倍,两个铂分子与Au纳米颗粒连系。Choi等通过将30nm的金纳米颗粒与曲妥珠单抗共转染合成的抗EGFR-2靶向金纳米颗粒,其作为靶向部门和医治剂。与零丁的放射比拟,共轭的靶向纳米颗粒能够供给3倍的放射添加诱导细胞粉碎,而非靶向纳米颗粒仅添加1.7倍。通过操纵介孔二氧化硅无效的药物负载和内核其他成像或医治功能,MSN以及具有介孔二氧化硅壳的无机纳米粒子已被普遍用作药物递送、成像指导化学疗法及化学放射医治。人们虽然曾经开辟并操纵了很多类型的纳米级递送系统用于结合化学放疗,可是在该范畴的庞大挑战仍然是若何进一步提高医治结果以及将医治期间的副感化最小化。出格是化疗放疗期间两品种型疗法的副感化凡是以至要高于响应的单一医治方式。更具体的肿瘤靶向策略设想以及切确节制的药物递送系统将答应药物在肿瘤内完全释放,这可能有助于部门处理此问题。例如,光控药物释放,磁场指导药物输送,X射线节制或活化药物递送或可在电离辐射下分化的X射线敏感材料,对于具有极大医治特同性的加强化学放疗是有但愿的。智能和凡是复杂的纳米系统的临床翻译可能仍需要庞大的勤奋去实现。图8 用于多模式成像和化学放射医治的空心TaOx纳米壳

  (a)显示H-TaOx纳米壳的无模板制备方案及其作为多模式成像和协同组合

  医治的纳米平台的使用的方案;

  (c)i.v.的4T1肿瘤小鼠的T1加权MR图像;

  (d)小鼠的肿瘤发展曲线显示,用H-TaOx-PEG@SN38+R的结合医治导致化疗放疗医治中体内协同医治结果。

  4 用于放射疗法的纳米材料化放疗曾经成为很多实体瘤尺度护理的主要构成部门,而且在改善癌症存活和疾病节制方面取得了成功。化疗期间,化疗药物的全身给药不只能够提高RT对原发肿瘤的局部疗效,并且可能有助于抑止远处转移性肿瘤的发展。此外,化学放疗可能更适合于某些不合适手术切除术的癌症,如非小细胞肺癌。然而,与零丁医治比拟,同时化疗放疗在改善肿瘤杀伤的同时可能具有光鲜明显高于毒性的风险。因而,强烈需要提高化学放疗的医治结果并降低毒性。

  图9 核-壳纳米粒子进行热放射医治

  (a)通过用于协同光热辐射医治的阳离子互换法制备核-壳纳米布局的方案;

  (b)单个纳米颗粒的HAADF-STEM图像和元素映照;

  (c)体内组合光热/放射医治下的肿瘤发展曲线;

  (d)肿瘤切片的代表性免疫荧光图像,显示轻度光热效应可以或许降服肿瘤缺氧。

  图10 WO3-x纳米点用于热放射医治

  (a)WO3-x纳米点的暗场TEM图像(插图,高分辩率TEM图像);

  (b)没有或与WO3-x纳米点孵育的用X射线细胞的DNA毁伤阐发;

  (c)i.v.后的小鼠的体内CT图像和PA图像;

  (d)通过光热(PTT),RT或组合的PTT+RT各类处置45天后的肿瘤体积;

  (e)WO3-x纳米点在次要器官和肿瘤中的时间依赖性生物分布,表白WO3-x纳米点能够通过肾脏断根路子排出。

  图11 131I掺杂的CuS纳米粒子用于光热和RIT处置

  (b)体内组合内部RIT和光热疗法医治皮下肿瘤;

  (c)将游离的131I或CuS / [131I] I-PEG打针到食物垫上的原发肿瘤中的小鼠的γ成像;

  (d)显示光热疗法和内部RIT与CuS / [131I] I-PEG组合医治肿瘤转移的尝试设想方案;

  (e)结合医治后照顾肿瘤转移的小鼠的存活率。

  4.1 化学放射医治聚合物纳米粒子

  人们摸索了将很多类型的聚合物或无机纳米颗粒作为药物递送系统,用于化学疗法和结合化疗放射医治。多柔比星的脂质体系体例剂是第一种被核准用于临床医治癌症的纳米颗粒。在小鼠异种挪动物中进行了与EBRT的同时脂质体多柔比星的研究,脂质体多柔比星比多柔比星在RT中加强抗肿瘤感化更无效。Brekken等人研究了脂质体多柔比星在鼠异种移植模子中诱导化学放疗的协同感化机制。发觉RT能够将脂质体多柔比星的肿瘤摄取量提高2到4倍,从而提高抗肿瘤结果。除了多柔比星外,顺铂已被普遍用作临床上的抗癌药物和放射性增敏剂以加强放射医治。据报道,顺铂可能导致细胞周期阻滞,DNA复制抑止,细胞凋亡以及因为高Z值的铂发生俄歇电子。顺铂的脂质体系体例剂被发觉具有改善的药物递送和对于体内医治癌症更大的放射增敏感化,而且与游离顺铂比拟显示出显著更低的毒性。图12. PFC负载中空Bi2Se3用于氧气输送和加强的EBRT

  (a)显示空心Bi2Se3纳米颗粒的制备方案;

  (b)空心Bi2Se3纳米粒子的TEM图像;

  (c)由缺氧探针染色的肿瘤片段的代表性免疫荧光图像和分歧组的肿瘤缺氧的响应定量;

  (d)各类医治后分歧组小鼠的肿瘤发展曲线 化学放射医治的无机纳米粒子

  除了无机聚合物纳米颗粒之外,分歧类型的无机纳米颗粒也被用作载体用于化学放射医治。Au纳米颗粒显示出在X-射线辐射下显著加强的顺铂放射敏化能力,顺铂分子与Au纳米颗粒连系时,DNA双链断裂添加3倍,两个铂分子与Au纳米颗粒连系。Choi等通过将30nm的金纳米颗粒与曲妥珠单抗共转染合成的抗EGFR-2靶向金纳米颗粒,其作为靶向部门和医治剂。与零丁的放射比拟,共轭的靶向纳米颗粒能够供给3倍的放射添加诱导细胞粉碎,而非靶向纳米颗粒仅添加1.7倍。通过操纵介孔二氧化硅无效的药物负载和内核其他成像或医治功能,MSN以及具有介孔二氧化硅壳的无机纳米粒子已被普遍用作药物递送、成像指导化学疗法及化学放射医治。人们虽然曾经开辟并操纵了很多类型的纳米级递送系统用于结合化学放疗,可是在该范畴的庞大挑战仍然是若何进一步提高医治结果以及将医治期间的副感化最小化。出格是化疗放疗期间两品种型疗法的副感化凡是以至要高于响应的单一医治方式。更具体的肿瘤靶向策略设想以及切确节制的药物递送系统将答应药物在肿瘤内完全释放,这可能有助于部门处理此问题。例如,光控药物释放,磁场指导药物输送,X射线节制或活化药物递送或可在电离辐射下分化的X射线敏感材料,对于具有极大医治特同性的加强化学放疗是有但愿的。然而,这些智能和凡是复杂的纳米系统的临床翻译可能仍需要庞大的勤奋去实现。

  (a)显示利用PFC纳米乳液作为氧气梭子的美国诱导的肿瘤氧合机制的方案;

  (b)由Hypoxyprobe染色的肿瘤切片的代表性免疫荧光图像;

  (c)通过美国激发的PFC纳米乳剂的肿瘤氧合进行体内加强放疗。

  热放射医治是指热疗和RT医治肿瘤的组合。通过磁热疗或光热医治局部升高肿瘤温度的高热医治,研究表白RT的强大加强剂热放射医治的协同感化能够归结为以下几个方面。起首,热疗能够诱导各类DNA修复酶的变性,从而抑止电离辐射后DNA断裂的修复,导致DNA的不成逆毁伤和显著的放射性增敏。其次,据报道,热疗能够在放射不敏感的S期杀死肿瘤细胞,使癌细胞处于对RT更敏感的G1和G2/M期的细胞周期中。此外,暖和的热疗能够推进肿瘤血管灌注,使得肿瘤内血流量添加,从而添加肿瘤的氧合感化,这有助于降服缺氧相关的放射性阻力,提高放射敏感性肿瘤。磁疗热医治包罗利用磁性纳米粒子在外部交变磁场下发生热量,以平均加热肿瘤。因为Bi2S3,WS2和WO3-x的光热转换效率和X射线复合纳米片,BSA涂层Bi2S3纳米粒子,Gd3+掺杂WS2纳米片,WO3-x纳米点,WS2量子点阵,白卵白包被的GdW10O36纳米团簇已被开辟为光热疗法的加强剂,并通过高Z无线电随机化来加强EBRT。主要的是,它们显示出热放射医治显著的协同感化,并在MR/CT/光声(PA)多模态成像中供给了超卓的对比度。此外,WO3-x纳米点因为其超小尺寸能够通过肾断根路子无效地从身体排出,这表白它们的低毒性和现实使用的潜力。比来,人们曾经开辟了大量纳米颗粒,此中大部门是无机纳米颗粒,可用于组合的热放射医治。很多纳米颗粒能够加强RT,其不只通过NIR激光触发高温协同加强放射诱导的癌症粉碎,并且还能够通过高Z放射增敏感化添加堆积在肿瘤内的无效辐射剂量。虽然光热医治的特点是易于监测和切确的温度节制,但因为NIR激光的穿透遭到限制,这种热疗不合用于位于深部组织的肿瘤。可是,开辟更多临床上可采用的纳米制剂使得这种医治体例对于下一代癌症放射医治仍将是相当有吸引力的。

  图14.用于在肿瘤内原位发生氧的MnO2纳米颗粒以加强EBRT

  (a)聚电解质/白卵白涂覆的MnO2纳米颗粒(A-MnO2)的示企图和TEM图像;

  (b)反映方案显示了MnO2对H2O2的反映性,用于生成O2和质子损耗;

  (c)通过A-MnO2与H2O2的反映发生溶液中的氧气;

  (d)实体肿瘤的代表性2D光声图像,其后显示估量的氧饱和度(sO2);

  (e)跟着时间的推移肿瘤中平均总sO2;

  (f)用γ-H2AX染色的肿瘤组织的代表性免疫组织化学图像。

  近年来,人们曾经开辟了一些基于血红卵白或全氟化碳乳液的人造氧气载体作为血液代用品。例如:各类润色的血红卵白,聚乙二醇化聚合的牛当使用碳呼吸时,血红卵白具有添加肿瘤氧含量和提高放射医治在动物模子中无效性的能力。PFC具有优异的化学、生物惰性和高气体消融能力。Fluosol-DA是PFC乳液制剂,已在1989年获得美国食物和药物办理局核准用于高风险经皮冠状动脉血管造影。利用液体Fluosol-DA结合碳呼吸,固体动物肿瘤中缺氧细胞的比例降低,导致多品种型肿瘤的RT反映加强。因为PFC的氧传送能力以及Bi较高的Z放射敏化功能,在我们比来的工作中,制备了PEG改性的Bi2Se3空心纳米颗粒,然后加载PFC(进入Bi2Se3空心布局的空腔),获得了PEG-Bi2Se3@PFC并作为新型放射性敏化。通过PFC负载,PEG-Bi2Se3@PFC可以或许感化氧气储存并逐步释放氧气,在体外程度供给改善的放射增敏感化。风趣进一步证明,NIR激光能够触发氧负载的PEG-Bi2Se3@PFC氧气的迸发释放,从而快速添加肿瘤的氧合感化。成果,这种负载氧的纳米颗粒能够通过铋的高Z放射敏化、光热效应和加强的肿瘤氧合来显著协同加强RT。基于雷同的设法,人们还制备了用TaOx纳米粒子粉饰的PFC纳米液滴,与PEG-Bi2Se3@PFC配方比拟,其显示出更高的氧气负载。在用氧饱和PFC后,TaOx@PFC能够改善肿瘤氧合感化,大大加强体内RT医治。虽然证明利用PFC进行氧气输送是加强RT的无效方式,但上述研究中,负载PFC的纳米颗粒只是局部施用于肿瘤,而NIR光仍然具有无限的组织穿透。

  (a)显示TaOx @过氧化氢酶-PEG作为生物纳米反映器以催化肿瘤微情况中的内源性H2O2发生氧并加强EBRT的医治功能的方案;

  (d)各类医治后分歧组4T1肿瘤小鼠的肿瘤发展曲线 通过度解肿瘤内源性H2O2添加肿瘤的氧合

  与一般细胞比拟,恶性癌细胞会发生过量H2O2,其导致肿瘤微情况中H2O2程度的显著添加。因为肿瘤发生过程中糖酵解代谢上调,实体瘤倾向于发生丰硕的乳酸,从而导致酸性肿瘤微情况。因而,在大大都实体瘤中具有着富含酸性和H2O2的微情况。氧化锰(MnO2)纳米材料在酸性前提下能够通过H2O2还原成Mn2+,发生大量的氧气,有益于降服实体瘤中的缺氧。

  6.3 用于低氧特同性医治的纳米医药陪伴RT

  在RT期间耗损氧气,改善肿瘤氧合感化是提高RT功能的无效路子。另一方面,RT后病情进一步升高的肿瘤缺氧也可用于癌症医治。替拉扎明是缺氧活性前药,可在缺氧前提下惹起较着的细胞毁伤,同时诱导毒性相对较弱,可在一般氧前提下进入细胞。因为RT对一般氧细胞更为无效,因而,替拉扎明与低氧组织的RT-Shi&Bu组利用,UCNP@二氧化硅咯咯型纳米布局负载替拉扎明作为多功能放射性增敏剂。放射性增敏剂通过对替拉扎明的缺氧特同性细胞毒性和RT-诱导的肿瘤粉碎的互补抗肿瘤性来表示出RT的高效抗肿瘤感化,每一种能够杀死对其他类型医治有抗性的癌细胞。因而,操纵肿瘤缺氧来加强缺氧特同性药物的细胞毒性,为提高缺氧性肿瘤的RT功能供给了替代策略。作为普遍承认的“星”生物分子,其在一系列心理过程中的一氧化氮(NO)对于一般器官是生物平安的。在高浓度时,NO能够发生无效的放射增敏感化,加强RT。恶性实体瘤的微情况特点是pH降低,供氧不足,H2O2会过量发生,与一般组织完全分歧。跟着对放射肿瘤学理解的添加,人们曾经很好地认识到肿瘤微情况能够大大影响RT在很多分歧路子的医治结果。例如,因为氧是RT诱导的肿瘤细胞杀伤过程中的环节要素,因而肿瘤内的缺氧区域与一般氧区比拟具有更强的抗性,这会导致很多类型的实体恶性肿瘤中发生缺氧相关的放射性抗性。除了添加肿瘤氧合以推进RT,或操纵RT诱导的肿瘤缺氧进行癌症杀伤,Shi和Bu课题组比来开辟了基于闪灼体/半导体核-壳纳米布局的氧独立策略来加强EBRT。在其设想中,CeIII掺杂的LiYF4纳米打针器能够在电离辐射下转换为紫外荧光,这能够进一步诱导半导体ZnO纳米颗粒中电子-空穴对的发生,从而发生生物毒性羟基自在基,以加强放射医治和光动力疗法。值得留意的是,该策略将独立于肿瘤氧程度,而且即便在缺氧性肿瘤情况中也能添加抗肿瘤医治功能。图16.用于加强EBRT的NO释放纳米颗粒

  因为RT的次要靶分子是水和DNA,所以健康组织也可能在不恰当的电离辐射下遭到严峻的毁伤。若是能够庇护四周的健康组织免受这种X射线诱导的毁伤,则能够在较高剂量可耐受RT下添加RT的功能,而RT的不良反映将降低。人们发觉电离辐射可能导致抗氧化剂如谷胱甘肽(GSH)的次要耗损和抗氧化酶如超氧化物歧化酶(SOD)的添加。因而,自在基清道夫能够作为无线电庇护器。氧化铈(CeO2)纳米颗粒可以或许通过改变其概况上的电荷形态来断根自在基。具体地,CeO2纳米颗粒能够催化一般组织中性情况内过氧化氢的分化,而在酸性肿瘤微情况下,CeO2的催化活性将丧失。因而,CeO2纳米粒子能无效庇护一般组织免受辐射惹起的自在基毁伤。比来,半胱氨酸庇护的MoS2点(sub-5nm)显示出对ROS的高催化活性,而且作为抗电离辐射的放射性庇护剂被研究。作为自在基断根剂的MoS2点能够断根体内累积的自在基,修复DNA毁伤,并在RT辐射后恢复主要的化学和生化目标。与对照小鼠比拟,高能电离辐射下MoS2处置小鼠的存活率显著添加。除了这些无机纳米颗粒,黑色素纳米颗粒、聚合氨磷汀纳米颗粒、氨磷素和富勒烯醇C60纳米颗粒的组合也在辐射表露后表示出显著的放射性庇护感化。因而,具有催化活性的纳米颗粒能够断根由RT诱导的自在基并庇护一般组织免受辐射,从而通过削减无效辐射剂量下的副感化,改善RT的全体医治成果。

  6 结论与瞻望

  本文总结了纳米手艺在改善癌症放射医治方面的最新进展。(i)包含高Z元素的各类纳米材料能够作为放射敏化剂在肿瘤内堆积辐射能量。(ii)肿瘤归巢纳米颗粒可以或许将医治放射性同位素递送到肿瘤中以改善RIT或化疗药物以实现结合化学放疗。(iii)很多纳米材料能够作为加强剂,以发生由交变磁场或NIR激光器触发的用于具有很大功能的组合热放射医治的高热。(iv)此外,还有一些新兴的纳米手艺策略通过调理肿瘤微情况来加强RT医治成果。高纯Z材料如含金或含铋的纳米颗粒已被证明是癌症医治中无效的放射敏化剂。辐射敏感性可能遭到颗粒大小、元素数量、化学成分以至概况涂层的影响。此外,除了其医治功能之外,可以或许在体内成像下及时监测的纳米材料对于放射医治的优化打算将是抱负的。利用无机纳米材料的环节妨碍是持久连结身体可能对持久毒性发生的疑虑。因而,但愿设想可生物降解,可代谢或可断根肾脏的纳米颗粒,同时连结用于加强RT癌症医治的放射增敏功能。

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